3930-20-9

2.索他洛尔(3930-20-9)的生产方法：
    ①在冰浴和搅拌下，往苯胺、三乙胺和乙醇的溶液中，滴加甲磺酰氯，控制内温在－5～0℃。然后室温搅拌。过滤，滤液浓缩至一半，在约0℃析出晶体。滤集固体，乙醇重结晶，烘干得甲磺酰苯胺，收率84%。在冰浴和搅拌下，往甲磺酰苯胺、溴乙酰溴和二硫化碳的溶液中，加入无水三氯化铝，控制内温在15℃以下。室温搅拌后回流。蒸除溶剂，倾入水中。过滤，乙醇重结晶，烘干，得化合物(Ⅰ)，收率96.6%。

    ②在一5℃左右和搅拌下，将化合物(Ⅰ)加入异丙胺的甲醇溶液中，反应。减压浓缩，加丙酮，通入氯化氢至pH值为2。滤集固体，无水乙醇重结晶，得化合物(Ⅱ)，收率65%。

    ③化合物(Ⅱ)溶于甲醇，加10%Pd-C，通入氢气至不吸收为止。过滤，滤液浓缩至干，加甲醇热至全溶，活性炭脱色。冷却，过滤得白色的盐酸索他洛尔，收率85%，熔点206～207℃。

3.临床应用：
    本品吸收迅速，与传统的抗心律失常药物相比，能有效的抑制多种室性及室上性心律失常，具有生物利用度高，半衰期长的优点，因而一直受到临床方面的高度重视及广泛采用。

4.适用症：
    本品用于治疗室性和室上性心律失常、高血压、心绞痛和心肌梗死后，尤其适用于各种危及生命的室性快速型心律失常。

5.用法及用量：
    首次推荐剂量：160mg/日(分两次服)，根据情况，可隔周调整剂量，有效剂量范围：160～640mg/日。

    静脉注射，每次1.5-2.0mg/kg，或每次20-60mg,注射时间不少于10min.继以口服每次50-100mg,每日2次。

6.索他洛尔(3930-20-9)的不良反应：
    静脉注射常见的副作用为低血压、心动过缓、传导阻滞，其它不良反应为疲倦、呼吸困难、无力、眩晕。与其它抗心律失常药物相似，本品在某些病人可产生致心律失常的不良反应，即可以诱发新的心律失常或使已有的心律失常加重。其中包括诱发尖端扭转型室性心动过速。

7.禁忌症：
    当患者肌酐清除率小于60ml*h-1时，应慎用本品。 禁用于支气管哮喘、窦性心动过缓、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞(除非安放了有效的心脏起搏器)、先天性或获得性QT间期延长综合症、心源性休克、未控制的充血性心力衰竭以及对本品过敏的病人。

8. 药物相互作用：
    (1)本品能使QT间期延长，故已知能延长QT间期的药物如I类抗心律失常药、酚噻嗪类、三环类抗忧郁药、特非那定等不宜与本品合用。
    (2)本品对地高辛血清浓度无明显影响，但两者合用引起致心律失常作用较为常见。
    (3)本品与钙拮抗剂合用可产生相加作用而导致低血压，故应谨慎合用。
    (4)本品与利血平、胍乙啶及其它有β-受体阻滞作用的药物合用可降低交感神经张力，导致低血压和严重心动过缓，甚至昏厥。
    (5)本品与异丙肾上腺素等β－受体激动剂合用时，可能需要增加用药剂量。

9.索他洛尔(3930-20-9)的注意事项：
    (1)避免与能延长QT间期的药物合用。
    (2)应用本品前应作电解质检查，低血钾和低血镁患者应在纠正后再用本品；对于长期腹泻或同时用利尿剂的患者尤需注意；与排钾利尿剂合用时应注意补钾。
    (3)有支气管痉挛性疾病的患者避免使用本品。
    (4)伴有病窦综合症患者用本品时应特别谨慎，谨防引起窦性心动过缓、窦性间歇或窦性停搏。
    (5)本品具有β-受体阻滞剂作用，故可抑制心肌收缩力或引发心力衰竭。因此，心功能不全患者在用洋地黄或利尿剂控制心功能不全后，方可慎用本品；另外，两者均使房室传导延长、减慢心率，应警惕其致心律失常作用。
    (6)本品禁用于有以下疾患的病人：支气管哮喘或慢性阻塞性气道疾病，对本品有过敏史，心源性休克，窦性心动过缓，未控制的充血性心衰，先天性或获得性QT间期延长综合症。
    (7)长期应用本品停药应慎重，尤其对缺血性心脏病人应作仔细的监测。
    (8)β~阻断作用会进一步抑制心肌收缩性并使心衰加重。左心室功能不全的患者在治疗(如ACE1抑制剂、利尿剂、洋地黄等)开始时需谨慎，宜从小剂量开始并小心调整剂量。
    (9)低钾血症或低镁血症患者在紊乱纠正前不应使用本品，对严重或长期腹泻病人或同时服用排钾或排镁药物的病人，应特别注意其电解质和酸碱平衡情况。
    (10)QT间期过度延长，＞550msec可作为中毒的指标，应该避免发生。
    (11)病人在手术中以及使用了抑制心肌的麻醉药如环丙烷或三氯乙烯，建议应谨慎使用本品。
    (12)糖尿病及甲状腺机能亢进病人慎用。
    (13)心功能不全患者在用洋地黄和/或利尿药控制心功能不全之后，方可用本品。

10.药理：
    本品为唯一兼具有Ⅱ类和Ⅲ类电生理活性的抗心律失常药，属非心脏选择性，也无内源性拟交感活性或膜稳定活性的Ⅰa类β-受体阻滞药。可延长复极、动作电位时程、心房、心室、房室结和旁路的有效不应期。有明显的抗心肌缺血、提高致室颤阈值作用，并具有抗颤动和抗交感作用。

11.药动学：
    口服吸收完全，几达100%，口服后2～3h达血浆峰值，肝脏首过效应很小，生物利用度为95%，表观分布容积为1.6～2.4L/kg。在肝脏内几乎不被代谢，血浆蛋白结合率为50%。有效血浆浓度为1～3μg/ml。长程口服血浆半减期为14～20h，分布半减期为6.5h。肾功能衰竭时，其半减期可长达42h。单剂静脉注射，半减期则仅为6～8h。约75%经尿排出，其余经胆汁排泄。

12.索他洛尔(3930-20-9)的产品特点：
    注射用盐酸索他洛尔：
    (1)广谱抗心律失常：防治室上性心律失常：心房扑动、心房颤动、室上性心动过速和预激综合症等 防治室性心律失常：室性期前收缩、室性心动过速和心室颤动等。
    (2)生物利用度高：注射吸收完全，生物利用度接近100%，尤其适用于危及生命的快速型室性心律失常。
    (3)临床治疗效果好：治疗室上性心律失常：疗效可与奎尼丁媲美，而优于普罗帕酮、美托洛尔、丙吡胺、普鲁卡因胺、胺碘酮等。 治疗室性心律失常：疗效优于现有的Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类所有的抗心律失常药。防止病人心律失常复发：有效率比美西律、奎尼丁、普鲁卡因胺、吡美诺、普罗帕酮及米帕明等6种药的平均有效率高1倍。引起死亡危险的不良反应仅是这些药物的1/2。
    (4)药代学优越：本品不经肝首过消除，不与血浆蛋白结合，心、肝、肾内浓度高，无活性代谢产物，消除半衰期较长。
    (5)安全性相对较好：本品较Ⅱ类药物具有更好的依从性，比Ⅲ类药胺碘酮毒副作用低。有临床试验3257例统计，致心律失常发生率为4%，低于Ⅱ类抗心律失常药，只要合理应用，本品是目前抗心律失常药物中相对较为安全的药物。

13.索他洛尔(3930-20-9)的功能主治：
    用于防治偏头痛发作，减轻甲亢患者的外周症状及甲状腺切除术前准备，治疗灼性神经痛、红斑性肢痛病、阻塞型心肌病(静注)、二尖瓣脱垂症、急性肾功能衰竭、高动力型休克、痴呆及脑外伤患者的激惹状态、抗精神病药物所致的药原性静坐不能、焦虑症、精神分裂症、震颤、预防肝硬变门脉高压患者胃肠道出血、粘液性水肿、茶碱中毒、乙醇中毒、流行性出血热、体位性综合征、再生障碍性贫血、血卜啉症等。此外，还可用于避孕(能阻止精子活动)和催产(能诱发子宫收缩)。滴眼剂可降低眼内压，用于单纯性青光眼的治疗有较好的疗效。

14.规格：
    制剂：片制：铝塑板包装；80mg ；注射液：80mg(盐酸盐)；针剂：5mg/支。

15.其它：
    支气管哮喘、房室传导阻滞、心力衰竭、低血压症、肝功能减退者忌用。本品用量个体差异较大，应从小剂量开始，以探索个体有效剂量。是处方药。