43200-80-2

2.佐匹克隆(43200-80-2)的生产方法：
    ①吡嗪-2,3-二酸酐和2-氨基-5-氯吡啶溶于乙腈，回流。冷却，抽滤，洗涤，干燥。得到的固体悬浮于水中，用1mol/L盐酸酸化至pH值1。搅拌后抽滤，水洗，干燥，得化合物(Ⅰ)，收率92%。

    ②化合物(Ⅰ)和乙酐一起回流。冷却，抽滤，洗涤，干燥，得化合物(Ⅱ)，收率82%。

    ③化合物(Ⅱ)溶于二氧六环：水(19:1)溶液，在13℃和激烈搅拌下，缓慢加入硼氢化钾。倾入水中，缓慢加入冰乙酸，抽滤，水洗，干燥，再悬浮于氯仿中，室温搅拌。抽滤，洗涤，干燥，得化合物(Ⅲ)，收率63%。

    ④化合物(Ⅲ)溶于无水吡啶，在－10℃和搅拌下，加入4-甲基-1-哌嗪甲酰氯盐酸盐，反应。然后升温至20℃，倾入冰水中，静置，抽滤，洗涤，干燥，得到的粗品经精制，得白色粉末状的佐匹克隆(43200-80-2)，收率65%，熔点174～177℃。

    其中最后一步可如下进行：2.4g的氢化钠溶于60ml无水二甲基甲酰胺中，在-10℃下，加入12g的6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧-5，6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪溶于360ml无水二甲基甲酰胺所成的溶液。当气体逸出停止后，在-10℃下，加入8.1g1-氯羰基-4-甲基哌嗪溶于20ml的无水二甲基甲酰胺的溶液。继续搅拌3h，并让温度缓慢升至20℃，然后倾入1540ml冰水中。过滤结晶出的产物，用150ml水及100ml异丙基醚洗涤。干燥后产物的熔点140℃。

    该粗品可用下列方法提纯：粗品溶于600ml醋酸乙酯，用直径4.2cm、装有250g硅胶的柱子进行柱层析。先用3200ml醋酸乙酯，然后用400ml醋酸乙酯和甲醇(19:1，体积比)的混合溶液展开。2次展开的流出液均不要。再用800ml醋酸乙酯和甲醇(9:1，体积比)的混合液、800ml醋酸乙酯和甲醇(4:1，体积比)的混合液来展开。这2次展开的流出液合在一起，减压浓缩至干，得到熔点170℃的产品。用190ml乙腈和异丙基醚(1:1，体积比)的混合液来重结晶，得到该产物．熔点178℃。

3.药效学：
　　化学上属于环吡咯酮类化合物，但药理作用与苯二氮卓类相似，作用于相同受体。动物试验和临床应用均显示有镇静催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥等作用，口服7.5mg后慢波睡眠的比例增加，快速眼动相睡眠并不减少。

4.药动学：
　　口服后吸收迅速，1.5～2小时血药浓度达峰值，生物利用度约80%.药物迅速分布全身，健康人的分布容积为100L/kg.血浆蛋白结合率低，约为45%，半衰期约5小时。重复给药无蓄积作用，以代谢产物形式主要经肾脏排泄。

5.药理作用：
    该药为非苯二氮卓类催眠药，能缩短入睡时间，显著改善睡眠质量，减少觉醒次数。由于其半减期短，也无长时间作用的代谢产物，因而次晨出现精神活动和精神敏感度影响较小。该药停药后无失眠反跳，长期用药也不会在体内蓄积。

　　该药口服后吸收迅速。45%的药物能与血浆蛋白结合，其消除半减期为3.5～6h，该药在肝脏广泛代谢，主要的代谢物为N-去甲基佐匹克隆和佐匹克隆N-氧化物。前者没有活性，后者稍有活性。两种代谢物均主要从尿中排出。此外还有少量该药在唾液中排出。合理服用该药等催眠药有利于身体健康。国家支持药房按需销售该药等催眠药以利于民众健康和药店效益。

6.功能主治：
    各种因素引起的失眠症，包括时差、工作导致失眠及手术前焦虑导致失眠等。

7.用法及用量：
    口服：成人常用7.5mg(1片)，睡前服用。老年人开始治疗时，每次3.75mg(半片)睡前服用。必要时，遵医嘱增加剂量到7.5mg(1片)睡前服用。肝脏机能不全者：每次3.75mg(半片)睡前服用。人如果超大量服用催眠药可使睡眠时间延长，但大多仍可自动苏醒。

8.佐匹克隆(43200-80-2)的不良反应：
　　可有味苦、口干、宿醉、恶心、恶梦、胃痛、焦虑与头痛等。

　　睡前服可有残留之白天瞌睡，口苦，口干。间或有肌肉张力减低，酒醉感。

　　少见有晨间嗜睡、疲倦及精神运动性功能的损害、口干、口苦、肌无力等不良反应。长期服药者突然停药会出现恶心、呕吐、焦虑、激动等戒断症状。

　　与剂量及患者的敏感性有关。偶见日间瞌睡、口苦、口干、肌无力、遗忘、醉态。有些人出现异常的易怒、好斗、易受刺激或精神错乱、头痛、乏力，长期服药后突然停药会出现戒断症状(因药物半衰期短故出现较快)，可能有较轻的激动、焦虑、肌痛、震颤、反跳性失眠及恶梦、恶心及呕吐，罕见较重的痉挛、肌肉颤抖、神志模糊(往往继发于较轻的症状)。

9.相互作用：
　　(1)动物体内即使高剂量亦未能证实本品有诱导酶活力的作用。
　　(2)与肌松药或其他中枢神经抑制药同用会增强镇静作用。
　　(3)与苯二氮卓类抗焦虑药或催眠药同用，戒断症状的出现可增加。

　　本药不宜与抗精神病药、肌肉松弛药及乙醇合用(绝对禁止饮酒)，以免产生不良反应。

10.佐匹克隆(43200-80-2)的禁用慎用：
    ①对本品过敏、失代偿的呼吸功能不全与15岁以下的小儿禁用；
    ②泌入乳汁中药物与血浆中药物浓度变化相似，哺乳期妇女不宜使用；
    ③肌无力患者忌用。

　　对本品过敏者、呼吸代偿机能不全患者、幼儿患者禁用。不推荐孕妇及哺乳妇女使用。肌无力症者需在医疗监护下使用本品。

　　对本药过敏、严重呼吸功能不全者禁用；哺乳期妇女及15岁以下儿童不宜使用；孕妇、重症肌无力、呼吸功能不全，肝功能不全者慎用，并应根据病情适当调整给药剂量，延长给药间隔。

11.给药说明：
    大剂量长期用药突然停药可引起戒断症状。

    ①应在临睡时口服；
    ②肝硬变患者因去甲基作用减慢，血浆清除能力明显降低，应调整剂量；
    ③动物实验表明对本品的依赖性小于地西泮，但仍不宜长期应用。

12.规格：
    片剂：每片7.5mg。

13.储存与处理：
    对水是稍微有危害的不要让未稀释或大量的产品接触地下水、水道或者污水系统，若无政府许可，勿将材料排入周围环境。常规情况下不会分解，没有危险反应。密封、阴凉、干燥保存。