68377-92-4

    ①往5-乙酰基-2-噻吩甲酸的悬浮液中，在剧烈搅拌下，滴加22g(0.129mol)氯化亚砜在200mL甲苯中的溶液，在微回流状态加热2h。反应液减压浓缩至干，剩余物溶于150mL甲苯，在10℃以下加入氨水反应。过滤收集析出的白色沉淀，水洗，干燥，得20g5-乙酰基-2-噻吩甲酰胺，收率 92.8%，熔点226～228℃。

    ②21.9g(0.131mol)5-乙酰基-2-噻吩甲酰胺溶于350mL热乙酸，在80℃，滴加21.9g(0.136mol)溴。加毕，在相同温度反应1.5h。反应液浓缩至一半体积，过滤，用水彻底洗涤，干燥，得26.2g化合物(Ⅰ)，收率80.6%，熔点198～199℃(分解)。

    ③15.6g(0.138mol)氨基二硫代甲酸铵溶于145mL甲醇，在5℃滴加26.2g(0.106mol)化合物(Ⅰ)在260mL二甲基甲酰胺中的溶液。加毕，在室温搅拌3h，再回流2h。加入150mL水，冷至0℃过夜。过滤收集沉淀，水洗，干燥，得19.6g化合物(Ⅱ)，收率76.7%，熔点263～265℃(分解)。

    ④3.2g(0.0132mol)化合物(Ⅱ)溶于20mL0.3%氢氧化钠水溶液中，加入1.26g(0.008mol)1-氯-3-(叔丁基氨基)-2-丙醇盐酸盐在20mL甲醇的溶液，并维持反应液的温度为20℃。加毕，在室温下搅拌4h。反应液浓缩至一半体积，剩余物和100mL水混合，用氯仿提取。提取液水洗，干燥，减压浓缩。剩余的4.8g，用氯仿-轻石油醚重结晶，得4.0g针状的阿罗洛尔(68377-92-4)，收率74.3%，熔点148～149℃。

    ⑤把阿罗洛尔(68377-92-4)和溶于甲醇的浓盐酸作用，再用甲醇-水(1:1)重结晶，可得盐酸阿罗洛尔，收率80%，熔点234～235．5℃(分解)。

2.说明：
    片剂：每片5mg；10mg。滴眼剂：0.5%。
 
3.功用作用：
    可阻断α及β受体，但阻断α受体的作用较弱，阻断α受体与β受体的比为1:8，故其体位性低血压作用甚弱。其阻断β-受体的作用比普萘洛尔者强。无膜稳定作用，亦无内在活性。本品可使血压降低，使亢进的心功能降低，使心肌耗氧量减少。

    本品滴眼后可降低眼内压，其0.50%溶液的降眼内压强度与0.5%噻吗洛尔溶液者相当。滴眼后1小时见效。

    本品适用于轻度至中度高血压，心绞痛及快速型心律失常。
 
4.用法用量：
    口服，10mg/次，1日2次，可根据降压情况逐渐增量至15mg/次，1日2次。其0.5%溶液可用于青光眼，每次1滴，1日2次。

    如疗效不显著时，可酌情增加用药量。术前48h停药，对心动过缓用阿托品，严重低血压可用β受体激动药。长期口服本品的患者应定期复查肝、肾及心功能，并需注意血象变化。

5.注意事项：
    (1)不良反应发生率约9%，主要有心动过缓，心悸，头痛，头晕，失眠，乏力，腹痛，稀便，食欲不佳，恶心，肝功异常，偶见过敏反应。滴眼后可有雾视及泪液分泌减少。
    (2)严重心动过缓、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、窦房传导阻滞、充血性心力衰竭、心源性休克、支气管哮喘及糖尿病性酮症酸中毒者及授乳妇禁用。

6.药理药动：
    本品是一种具有选择性β₁-受体阻滞、兼有微弱的α₁-受体阻滞作用的新型药物。经放射性配体结合研究证明，本品与β₁和α₁-受体亲和力上存在着差异，人体以β-受体阻滞占优势，α-受体的阻滞活性较弱。因此，可降低冠脉和外周血管阻力，起到降压和减少心肌氧耗量的作用。此外，还具有抗心律失常作用。

7.药动学：
    本品主要分布于肝脏、肾脏和肺脏。达峰时间约为2h，消除半减期为10h，连续口服无蓄积现象。本品主要代谢物为氨基甲酰基水解后的活性代谢物，经尿排出体外。

8.适应症：
    本品适用于治疗原发性高血压、心绞痛及快速型心律失常。

9.阿罗洛尔(68377-92-4)的不良反应：
    (1)偶见的副反应有心动过缓、心悸、气喘、胸部不适、步态不稳、四肢无力、浮肿、肢麻、头痛、眩晕、食欲不振、腹部不适、恶心、呕吐、尿素氮、谷丙和谷草转氨酶值升高。较为罕见的症状为便秘、咳嗽、皮疹、房颤、房室传导阻滞、视神经疲劳、肌痛、空腹时血糖值上升、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶值升高。
    (2)偶见心动过缓、胸部不适、头晕、步态不稳、起立时眩晕、心悸、气喘，罕见心房颤动、房室阻滞恶化、外周循环障碍。
    (3)偶见四肢无力、倦怠感、头痛、头重、嗜睡、抑郁、失眠等。
    (4)偶见软便、腹泻、腹部不适、腹痛、食欲不振、恶心、呕吐，罕见便秘。
    (5)偶见SGOT、SGPT值上升，罕见碱性磷酸酯酶、LDH值上升。
    (6)罕见咳嗽。
    (7)泪液分泌减少时应停药。
    (8)偶见雾视，罕见视神经疲劳。
    (9)罕见皮疹、灼热感，应停药。
    (10)偶见浮肿，麻木，中性脂肪值、尿酸值、BUN上升，心胸廓比值增大。
    (11)罕见肌肉痛、空腹时血糖值上升。
    (12)服用其它β-受体阻滞药时可出现血清肌酸磷酸激酶值上升。
    (13)试用于1174例患者，有105例(8.9%)发生不良反应，有27例(2.3%)发生临床检查值异常。

10.阿罗洛尔(68377-92-4)的禁忌症：
    本品禁用于高度房室传导阻滞、显著心动过缓、窦房阻滞、重度心力衰竭和心源性休克及严重哮喘或支气管痉挛患者。未询问有无哮喘既往史或现在史时，不得使用β-受体阻滞药。禁用于糖尿病性酮症酸中毒和代谢性酸中毒患者。

    对正在治疗的心力衰竭、心脏扩大但无衰竭的临床征象、特发性低血糖、严重肝肾功能障碍、血糖未完全控制的糖尿病及高龄患者均要谨慎使用，严密观察，必要时应减量或停药。

    (1)禁用于严重心动过缓、房室阻滞和窦房阻滞的患者，糖尿病性酮酸中毒、代谢性酸中毒患者，可能发生支气管哮喘、支气管痉挛的患者，心源性休克患者，肺动脉高血压引起的右心衰竭患者，充血性心力衰竭患者以及孕妇或可能怀孕的妇女。

    (2)慎用于可能发生充血性心力衰竭的患者，特发性低血糖和未完全控制的糖尿病患者，长期绝食的患者，严重肝、肾功能障碍患者及高龄患者。小儿慎用。授乳妇女用药应避免授乳。