72-19-5

2.L-苏氨酸(72-19-5)的生产方法：
    (1)方法一：
    直接发酵法。

    以葡萄糖为原料，选育营养缺陷型兼结构类似物合成中的反馈抑制与阻遏，达到本品产酸率为18g/L，谷氨酸棒状杆菌， 产酸率为14g/L，黏质赛杆菌率14g/L。

    葡萄糖[黄色短杆菌、谷氨酸棒杆菌、黏质赛杆菌等]→L-苏氨酸(72-19-5)

    (2)方法二：
    化学合成法。

    因化学合成所得的苏氨酸为4种光学异构体的混合物，即DL-苏氨酸。其中构成蛋白质的氨基酸为L型苏氨酸，故需将苏体从别体中分离出来，再进一步进行光学异构体拆分，以得本品。

    用甘氨酸铜在碱性条件下与乙醛作用，发生类似的羟醛缩合反应，合成苏氨酸铜的苏体和别体两种混合物，根据其稳定性和溶解度的不同，经脱铜可分离出苏体DL-苏氨酸，最后拆分得本品。现将小试合成和放大的生产工艺分别介绍如下。

    ①小试合成工艺。

    甘氨酸制备：将一氯乙酸189g(2mol)、甲醛溶液2100ml(3.3mol)，混合后冷却至10℃以下，滴加浓氨水750ml(10mol)，控制滴加速度使温度不超过10℃。加完氨水后保温30℃，4h。减压浓缩至300-400ml，有结晶析出。经洗涤、干燥得甘氨酸粗品，在将甘氨酸粗品加入约1.5-2倍量的水，加热使其全溶，加活性炭1%脱色；过滤取滤液，再加入2-2.5倍体积的甲醇，置于冰箱中过夜，过滤取结晶，得甘氨酸精品。收率约60%-68%。

    甘氨酸铜的制备：取甘氨酸100g，加水7L，加热60℃使其全溶。然后缓慢加入碱式碳酸铜80g，于60℃下保温1h。趁热过滤除去未反应的碱式碳酸铜。收集滤液让其自然冷却，析出蓝色针状结晶体(含1分子结晶水)，过滤取结晶，经洗涤、60℃干燥，得甘氨酸铜，收率95%-98%。

    苏氨酸铜的制备：取甘氨酸铜52.5g，加入425ml甲醇搅拌使溶，然后于10℃以下加入乙醇80ml，待温度不再上升，再加入5g氢氧化钠预先溶解于90ml的甲醇溶液，60℃保温反应1h。趁热滤去不溶物，收集滤液加入冰醋酸5.5ml，减压回收甲醇至干，再加75ml甲醇搅拌分散后冷却过夜。过滤收集结晶，经洗涤、干燥得苏体和别体苏氨酸铜的混合物，收率68%-74%。

    脱铜、精制：取上述苏氨酸铜427g，加入10%氢氧化氨溶液6L，使其全部溶解，过滤收集滤液，上732阳离子交换树脂吸附，用2mol/L氨水和水洗涤，直至洗脱液对茚三酮不显色为止。合并洗脱液，薄膜浓缩至1.5L，再加3L乙醇使其析出结晶，置于冰箱过夜，过滤取结晶，得DL-苏氨酸粗品。收率62%-73.8%。

    取DL-苏氨酸粗品42g，加126ml水加热使全溶，脱色过滤取滤液，加入252ml乙醇，冷却过夜，过滤取结晶得精制DL-苏氨酸。收率87%-91.3%。

    拆分、精制：将精制的DL-苏氨酸810g、DL-苏氨酸90g、水2.88L混合，缓缓搅拌(约50r/min)，并加热至95℃以上使其全部溶解。再降温至40℃，并加入DL-苏氨酸总投料量的10%的D-苏氨酸作品种，缓慢冷却至30℃(平均每15min降1℃)，析出结晶D-苏氨酸，过滤取结晶，并与80℃干燥，得D-苏氨酸。收集滤液，投入与拆分出的D-苏氨酸等量的DL-苏氨酸(约150-170g)，保持总体积不变，同拆分D-苏氨酸同样的操作(但降低温度至40℃时，加入的晶种为本品)，得本品。如此反复操作，即可将D-苏氨酸和本品拆分开。

    合并相应的D-苏氨酸粗品和本品的粗品，分别进行精制，即重结晶。分别取D和L-型苏氨酸，分别加水4倍，加热90℃至全溶，1%活性炭脱色，趁热过滤收集滤液，分别加入2倍体积的乙醇静置冷却，不时搅拌，析出结晶，得D-苏氨酸和本品的精品，收率87.3%-91.6%。

    本品的含量在95%以上，纸层析呈现一个斑点。

    ②放大的生产工艺。

    以甘氨酸为原料，先与碱式碳酸铜反应生成甘氨酸铜，此时其α-H具有活性，在碱性条件下甘氨酸铜与乙醛作用可发生类似的交叉醇醛缩合反应，而生成DL-苏氨酸铜(包含有苏体和赤体)，然后经离子交换、脱铜分离出苏体DL-苏氨酸，最后采用诱导结晶法将D-苏氨酸和本品拆分。

3.L-苏氨酸(72-19-5)的质量标准：
    中国药典2000年版

    指标名称                                                  指标
    C₄H₉NO₃含量/%                                           ≥98.5
    比旋度(3g/50mLH₂O)                           －26.0°～－29.0°
    溶液的透光率T(1g/10mLH₂O，430nm)/%                        ≥98
    溶液颜色、澄清度                                      无色澄清
    氯化物/%                                                ≤0.02
    硫酸盐/%                                                ≤0.02
    铵盐/%                                                  ≤0.02
    其他氨基酸/%                                                无
    干燥失重/%                                               ≤0.2
    炽灼残渣/%                                               ≤0.1
    重金属                                            ≤百万分之十
    铁盐/%                                                 ≤0.001
    砷盐/%                                                ≤0.0001
    热原                                                  符合规定

4.不良反应和注意事项：
    成人一次滴注22.5g时可引起发烧、头痛等不良反应。

5.贮藏：
    遮光，密闭保存。