| CAS Number:87333-19-5 基本信息 | |
| 中文名:28729 | 雷米普利; N-[1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-(S)-丙氨酰基-顺桥-2-氮杂二环[3,3,0]辛烷-3(S)-羧酸 |
| 英文名:8906 | Ramipril |
| 别名: | (2S,3aS,6aS)-1((S)-N-((S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl)alanyl)octahydrocyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylic acid 1-ethyl ester |
| 分子结构: |
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| 分子式: | C23H32N2O5 |
| 分子量: | 416.51 |
87333-19-5 | |
| InChI: | 1S/C23H32N2O5/c1-3-30-23(29)18(13-12-16-8-5-4-6-9-16)24-15(2)21(26)25-19-11-7-10-17(19)14-20(25)22(27)28/h4-6,8-9,15,17-20,24H,3,7,10-14H2,1-2H3,(H,27,28)/t15-,17-,18-,19-,20-/m0/s1 |
| 物理化学性质 | |
| 性质描述: | 白色或类白色结晶性粉末。熔点107.0-110.0℃。 |
| 安全信息 | |
| 安全说明: | S26：万一接触眼睛，立即使用大量清水冲洗并送医诊治。 S37/39：使用合适的手套和防护眼镜或者面罩。 |
| 危险类别码: | R36/38：对眼睛和皮肤有刺激作用。 |
| 其他信息 | |
| 产品应用: | 降血压药，用于高血压、充血性心力衰竭。 |
| 生产方法及其他: | 雷米普利(87333-19-5)的生产方法： 130g L-丙氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐在2.7L 2mol/L氢氧化钠和2.7 L-二氯甲烷的溶液进行分配。分出的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂。剩余的油状物为L-丙氨酸苄酯[化合物(Ⅱ)]，将其溶于700ml乙醇待用。另外将51g3-苯甲酰基丙烯酸乙酯[化合物(I)]和7g三乙胺溶于1.9L乙醇，缓慢加入上面得到的化合物(I)的乙醇溶液。在室温搅拌至少2h，然后冷至0℃。过滤收集结晶，用冷乙醇和石油醚洗，得一份产品。将滤液浓缩后，在50℃下加热1h，再冷至0℃，过滤结晶，可得另一份产品。合计得到的化合物(Ⅲ)的收率为76%，熔点74℃，[α]D20-17.8°(C=1，甲醇)。 20g化合物(Ⅲ)溶于200ml冰乙酸，加入10%钯-炭催化剂，在室温和4MPa的氢压下氢化7h。过滤，滤液浓缩，剩余物溶于小量乙酸乙酯，并用环己烷重结晶，得化合物(Ⅳ)，收率90%，熔点148~150℃，[α]D20+28.2°(C=1，甲醇)。 在氮气保持下，将269g 3-氯-2-乙酰胺基丙酸甲酯和257g新蒸馏过的环戊烯基四氢吡咯溶于1.5 L二甲基甲酰胺。在氮气保护下室温反应24h后，减压蒸去溶剂。剩余物溶于小量水，用浓盐酸调Ph值至2。用4L乙酸乙酯提取2次，提取液合并后浓缩，得到淡黄色的油状物，即化合物(V)，产量290g。 270g化合物(V)在1.5L 2mol/L盐酸中回流1h。蒸去水，加入乙酸作溶剂，在5g 10%钯-炭催化下，于0.5MPa的氢压下氢化。过滤，浓缩，剩余物用氯仿-异丙醚重结晶，得消旋的化合物(Ⅵ)，产量190g。 166g消旋的化合物(Ⅶ)溶于250ml10%氢氧化钠水溶液，用500ml和100ml二氯甲烷提取游离出的碱。提取液合并后，减压浓缩。剩余物油状物溶于100ml乙酸乙酯，加入117g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸溶于200ml乙酸乙酯和1.6L环己烷的溶液。析出的沉淀为133g，均为S-构型的化合物(Ⅶ)的游离碱和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸所成的盐，熔点103~104℃，[α]D27-6.1°(C=1，甲醇)。将该盐溶于600ml二氯甲烷，加入9.5g氢氧化钠溶于300ml水的溶液进行处理。分出有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩至200ml。加入200ml异丙醚和50ml 6mol/L氯化氢的乙醚溶液，收集沉淀，即为光学活性的化合物(Ⅶ)，产量67.8g，熔点180~182℃，[α]D30-38.4°(C=1，水)。 56.4g光学活性的化合物(Ⅶ)和59g化合物(Ⅳ)溶于300ml水和200ml二氯甲烷，在剧烈搅拌下加入140g碳酸钾溶于300ml水的溶液，并同时加入150ml磷酸单甲单乙酯，使反应液的Ph值维持在9~10。反应2~3h后，用层析检测化合物(Ⅶ)有无消失，如必要可再加些试剂和无机碱。反应完全后，加入500ml二氯甲烷。分出有机层，用200ml 5%硫酸氢钾和10%硫酸钾所成的水溶液提取，然后再用200ml 5%碳酸氢钠/碳酸钠水溶液提取。提取液废弃，二氯甲烷层干燥后减压浓缩，得无色的油状物，为化合物(Ⅷ)，收率85%~95%。 上面得到的所有的化合物(Ⅷ)溶于500ml甲醇，加入2g 10%钯-炭催化剂，在室温和0.1~0.5MPa的氢压下，氢化30min。过滤去催化剂后，滤液减压浓缩。剩余物黏稠油状物溶于1L乙醚，接入雷米普利晶种，可得针状的雷米普利结晶，熔点109℃，[α]D24+33.2°(C=1，0.1 mol/L氯化氢的乙醇溶液)。 雷米普利(87333-19-5)的适应症： 高血压。充血性心力衰竭。急性心梗发作后的前几天之内出现的充血性心力衰竭。 雷米普利(87333-19-5)的用法和用量： 不管什么时候就餐，足量液体吞服即可。依适应症和剂量的不同，指定的每日剂量可在早晨一次完全服用或分成两次(早晚各一次)服用。 加服利尿剂可增强雷米普利片的降压效果。 对急性心肌梗死后出现心衰的患者，不得早于梗死后2日内开始服用雷米普利片，但也不应迟于梗死后10天才开始服用。另外建议给予雷米普利片至少15个月。 雷米普利(87333-19-5)的注意事项： 在雷米普利片治疗初期可能会引起血压过度降低，尤其是患者伴有盐和/或体液流失(如呕吐/腹泻，利尿治疗)，心衰-尤其是心肌梗死后-或严重高血压。 如果可能，开始用雷米普利片治疗前，应纠正盐和/或体液流失，减少或停用现正使用的利尿剂(在心衰患者，必须权衡容量负荷过重的风险)。 这些患者的治疗应当以最低单剂量开始，早晨服用1.25mg雷米普利。 首剂后，每当雷米普利片和/或利尿剂剂量增加时，这些病人应给予医疗监护至少8小时，以免发生难以控制的低血压反应。 患有恶性高血压或心衰的患者-尤其是急性心肌梗死后-用雷米普利片治疗时应住院。 雷米普利(87333-19-5)的禁忌症： 对雷米普利及其赋形剂过敏的患者，有血管神经性水肿病史的患者，双侧肾动脉狭窄或单肾且伴肾动脉狭窄患者，血流减低性左心室流入流出障碍患者，低血压或循环状况不稳定的患者，使用高流量膜透析的患者，使用硫酸葡聚糖进行分离性输血的患者，妊娠及哺乳妇女。 |
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