99011-02-6

    1.将其和三氯氧磷混合，冷却至-5℃，滴加吡啶，再常温下反应2h，热至回流反应6h。放冷至50℃以下，倒入到冰中，搅拌1h。该混合液用氯仿提取，提取液用水和盐水洗，干燥。过滤，浓缩至小体积使固体析出。过滤，干燥，氯仿重结晶，得3-硝基-2，4-二氯喹啉。

    2.将其溶于乙醇，加入三乙胺，滴加异丁胺，控制滴加速度使反应液的温度小于75℃，滴完在65～75℃反应12h。减压回收大部分乙醇，反应液倒人冰水中，搅拌2h。过滤，干燥，得2-氯-3-硝基-4-异丁胺基喹啉。将其溶于无水乙醇。加入Raney Ni，50～60℃下常压氢化至不再吸氢(约需12～14h)。静置，将上部溶液倾出，加入乙醇，摇动后静置。倾出上部清液，合并倾出液，浓缩至小体积，静置。过滤，乙醇重结晶，得2-氯-3-氨基-4-异丁胺基喹啉。

    3.将其和原甲酸三乙酯在80℃反应约16h，加入氯仿，搅拌0.5h。氯仿层水洗，饱和盐水洗，干燥。浓缩至小体积，放置。过滤，乙酸乙酯重结晶，得1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。将其和甲氧基乙醇、氨水混合后密闭在高压釜中(压力约为0.9MPa)，加热至100℃，反应4h，过滤，用溶剂洗滤饼，干燥。用二甲基甲酰胺重结晶，得产物。

2.咪喹莫特(99011-02-6)的药理、毒理研究：
　　1.药效学
　　咪喹莫特，属咪唑喹啉类化合物。是一个小分子免疫调节剂。其治疗外生殖器/肛周疣的作用机制尚不清楚。本品不具有直接抗病毒活性，也不引起直接的、非特异的细胞溶解破坏作用。但临床前研究提示本品可能通过诱导体内包括INF-α在内的细胞因子而产生抗病毒活性。这些发现的临床相关性尚不清楚。
 
　　2．毒理学
　　大鼠和小鼠皮肤给药，每周3次，连给4个月。大鼠0.5和2.5mg/kg可见体重下降，脾重量增加。局部皮肤刺激(严重红斑、轻到中度水肿、脱皮、结痂)比在人身上观察到的严重。组织病理学检查可见上皮溃疡和角化过度等上皮炎症，没有观察到无副反应的剂量。小鼠皮肤给药4个月未见上述变化。小鼠0.4mg/kg(大约临床人用剂量的2倍)是安全剂量。

　　致突试验表明：没有一个遗传毒理学试验发现咪喹莫特有诱变活性。

　　用大鼠所做的生殖毒性试验结果显示，不影响生殖。在哺乳期间动物的存活和生长都是正常的。不影响子代交配。在大鼠或家兔的致畸研究中，没有发现咪喹莫特有致畸作用。

3.药代动力学：
　　没有可以利用的皮肤给药的药代动力学资料。研究表明，局部应用5% 咪喹莫特乳剂，通过皮肤全身吸收很少。

4.适应症：
　　5% 咪喹莫特乳剂局部用于治疗成人外生殖器和肛门的疣/尖锐湿疣。现在部份医生用于治疗皮肤癌，基底细胞癌等。
 
5.咪喹莫特(99011-02-6)的用法用量：
　　1.咪喹莫特每周3次(星期一、三、五或二、四、六)，临睡前用药。在医生指导下合理用药以发挥本品的最大疗效。建议用药前和用药后洗手。咪喹莫特多采用管状(丽科杰)或多剂量包装(明欣利迪)，每管乳膏3g可涂抹面积为240平方厘米的疣体，避免过量使用本品，前一周使用尽量少，薄薄一层为宜。
　　2.睡前取适量咪喹莫特药膏，均匀涂抹一薄层于疣体部位，轻轻按摩直到药物完全吸收，并保留6-10小时，用药部位不要封包。
　　3.在涂咪喹莫特药膏后6-10小时请勿洗澡，6-10小时后，用清水和中性肥皂将药物从疣体部位洗掉；
　　4.患者应持续使咪喹莫特药膏，直到疣体完全清除，疣体最快2-4周清除，一般多在8-12周清除，用咪喹莫特药最多不超过16周。
　　5.用咪喹莫特药后局部有轻度红斑者，可不必停咪喹莫特而持续使用；如患者感到全身不适或出现较为明显的局部皮肤反应(如较明显的的水肿、糜烂、疼痛等)时，应停用药物数次，待反应减轻后再继续用咪喹莫特。

6.咪喹莫特(99011-02-6)的不良反应：
　　局部皮肤反应例如：红斑、糜烂、剥脱/剥落和水肿是很常见的。严重的皮肤反应一旦发生，用药部位应用弱碱肥皂和水将乳膏剂洗掉，皮肤反应恢复后可重新再用5%咪喹莫特乳膏剂。少数患者也有肌痛、流感样症状、头痛、腹泻等全身反应均为轻度和中度。

7.禁忌症：
　　1.对咪喹莫特或赋形剂过敏者；
　　2.不推荐用于尿道、阴道内、子宫颈、直肠或肛门内的HPV感染；
　　3.不推荐在其它药物或外科治疗后立即使用5% 咪喹莫特乳膏剂治疗；也不推荐5% 咪喹莫特乳膏剂与其它治疗外生殖器疣的药配伍使用。

8.咪喹莫特(99011-02-6)的注意事项：
　　1.需要经医生指导后使用。本品为外用药，应避免与眼接触。
　　2.治疗部位不需用绷带等覆盖。
　　3.5%咪喹莫特乳膏剂可减弱避孕套的避孕效果，因此在用药时应避免性接触。
　　4.对于包皮过长的男病人，目前尚无推荐的治疗方案，故不推荐这种病人使用。
　　5.在用药部位及周围皮肤的反应，例如红斑、剥脱/剥落、糜烂和水肿是很常见的。大部分皮肤反应是轻度和中度，严重的皮肤反应一旦发生应及时报告医生。
　　6.病人需知道，在治疗期间新的疣有可能长出，因为5%乳膏剂不能治愈疣。大于75岁或小于18岁年龄范围的人群没有用药经验。

9.孕妇及哺乳期妇女用药：
　　1.不推荐孕妇应用本品。
　　2.不知道局部应用咪喹莫特后乳汁中是否有药物分泌，不推荐哺乳期妇女应用本品。

10.儿童用药：
    没有18岁以下患者用药经验。